高金明，医学博士、哈佛医学院博士后，医院呼吸内科主任医师、内科学教授。年入选“教育部新世纪优秀人才支持计划”，主持国家自然和北京自然科学基金等多项科研项目，毕业于天津医科大学医学系，在中国协和医科大学先后获得硕士、博士学位，在哈佛医学院完成博士后训练。主要临床和研究方向慢性肺部炎症性疾病（包括哮喘、COPD、肺间质纤维化和肺部感染）。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是可预防和治疗的累及全身的疾病，特点是不可逆的气流受限，这种气流受限呈进展性且与肺部对有害粒子或毒性气体的异常免疫反应有关。COPD的病理学特点是炎症遍布于气道、肺实质、肺血管床，巨噬细胞、T淋巴细胞（特别是CD8细胞）、中性粒细胞在上述部位的明显浸润。吸烟是公认的导致COPD的危险因素，其能够直接诱导炎症反应并直接导致肺组织的损伤。COPD的病理生理特点包括：粘液的过度分泌、纤毛功能障碍、气流受限、气体陷闭导致肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病。急性加重是COPD气道炎症反应的“放大”，是COPD最常见的并发症。COPD急性加重和肺功能下降、新合并症的出现、病死率的升高、健康相关的生活质量的下降显著相关。
COPD急性加重的典型特点是呼吸困难加重、咳痰量明显增加、出现脓痰等，其加重的机制不完全清楚，目前认为可由细菌、病毒或环境污染导致。有研究表明，25%~50%的COPD患者的下呼吸道有细菌定植，特别是无荚膜的流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌。
轻度COPD患者下呼吸道细菌主要有流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌，而严重需要机械通气治疗的COPD患者下呼吸道细菌常见革兰阴性细菌、绿脓杆菌。COPD加重时细菌负荷明显增加，并且出现新的细菌菌株。但也有研究显示，病毒感染是COPD急性加重的常见原因，约占40%。
COPD的急性加重消耗了大量医疗资源，在美国每年因COPD急性加重的直接经济损失估计约亿美元。在英国1个25万人的社区，COPD加重导致了每年次就医和次住院治疗。因此，减少COPD急性加重频率、降低严重性具有重要的临床、公共健康和社会经济作用。预防和控制COPD加重的措施主要有戒烟、流感和肺炎疫苗、抗生素、短疗程的全身糖皮质激素；中重度患者长期吸入糖皮质激素、吸入支气管舒张剂、粘液溶解剂和抗氧化物等，但以上治疗对COPD的作用有限。
近20年来使用免疫调节剂以非特异性预防反复呼吸道感染得到了愈来愈多的重视，并已经用于预防COPD加重的临床，并且慢性阻塞性肺病全球防治倡议（GOLD）推荐使用免疫调节剂预防COPD加重。本文就免疫调节剂在COPD预防中的机制、作用、疗效以及前景做一综述。
免疫调节治疗的合理性
反复呼吸道感染的成人患者存在某些IgG缺陷的变异，这些变异常与特异性抗体应答功能受损有关。支气管肺组织包含了大量淋巴细胞，这些淋巴细胞可见于：（1）黏膜相关的淋巴组织，是受到微生物刺激的结果而产生；（2）支气管上皮间和支气管树板层；（3）肺间质的淋巴细胞；（4）支气管肺泡腔的淋巴细胞；（5）肺血管周围的淋巴细胞，这些淋巴细胞具有组织特异性和定向移动的特点。成人的捻膜相关的淋巴组织具有多种功能，是淋巴细胞发育的主要部位，其有处理抗原、效应T淋巴细胞发育和产生抗体等作用。免疫调节剂不仅针对了体液和细胞免疫的特异性免疫应答，更刺激了机体的非特异性免疫应答，代表药物有复可托（脾氨肽口服冻干粉）。
黏膜免疫、IgA在COPD发病机制中的作用
肺泡巨噬细胞具有清除气道远端和肺泡中有害粒子和抗原的功能，上下呼吸道的第一道防御屏障主要依赖于分泌型IgA（S-IgA）。S-IgA通过结合抗原以及不易被蛋白溶解而起到保护黏膜表面的作用。IgA还具有连接机体先天免疫和过继免疫的作用，多克隆的IgA以非T细胞依赖的方式由非传统的B1细胞产生，是过继免疫反应产生前的先天的第一道免疫分子。而特异性的过继免疫即在受到刺激后，抗原递呈细胞递呈抗原给T细胞，T细胞释放信号刺激传统的B2淋巴细胞，并进一步分化为产生IgA的浆细胞。IgA是呼吸道黏膜主要的免疫球蛋白。
呼吸道黏膜表面的S-IgA的功能有：（1）中和细菌、干扰细菌的移动、竞争结合上皮细胞粘附位点；（2）结合肺炎球菌的蛋白A；（3）提高呼吸道分泌物的粘弹性；（4）抑制补体系统的激活，阻断IgG介导的补体激活，抑制呼吸爆发和肿瘤坏死因子a（TNFa）的释放；（5）触发细胞吞噬作用、杀灭病原微生物、吞噬细胞释放过氧化物、前炎介质。
COPD患者对于气道细菌集落和感染易感性的增加的因素是多方面的，但是，COPD患者支气管的重塑改变了支气管的第一道防御屏障。首先是COPD患者黏液清除功能受损，黏液产生增多、纤毛摆动功能下降和黏液的粘性弹性下降。虽然COPD患者气道存在中性粒细胞的浸润，但募集在气道的中性粒细胞对抗病原微生物的急性功能缺欠，另外因为肺气肿导致肺血管床的破坏，进入肺泡的中性粒细胞的数目减少。
有研究表明，COPD患者肺泡灌洗液中IgA/白蛋白比值降低，提示COPD患者支气管黏膜局部产生IgA的能力下降。其机制可能是炎症导致了支气管转运IgA的能力下降以及中性粒细胞浸润导致了S-IgA的产生减少和S-IgA的降解。因此，目前认为COPD患者气道浸润的中性粒细胞和细菌产物能够裂解IgA，导致了受损的黏膜免疫的恶性循环，加重了全身的炎症反应，最终导致COPD患者支气管肺组织的进一步破坏。
免疫调节剂的作用机制
微生物进入机体的主要途径是通过上皮表面和黏膜，超过50%的淋巴组织分布上皮和黏膜，即黏膜相关淋巴组织（MALT）。MALT主要包括：鼻相关淋巴组织（NALT），支气管相关淋巴组织（BALT）和胃肠相关淋巴组织（GALT）。口服的免疫调节剂刺激胃肠相关淋巴组织（GALT），激活免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞，进而触发机体的非特异及特异性免疫反应，并促进一系列免疫细胞因子的释放。活化的免疫活性细胞经血液及淋巴循环将抗原信息传递给呼吸道黏膜下的BALT，激活该处的免疫活性细胞，增强了呼吸道局部的免疫功能。此时，黏膜下吞噬细胞吞噬作用加强，S-IgA的分泌增加，加速机体对病原体的清除；另外机体建立并加强了对易感菌的特异性免疫。双向免疫调节剂不仅影响了先天免疫的巨噬细胞、中性粒细胞的激活和炎性细胞因子的产生，还通过调节淋巴细胞和免疫球蛋白影响了获得性免疫。
免疫调节剂的前景和研究方向
综上所述，双向免疫调节剂是刺激机体产生特异和非特异性免疫的强有力刺激剂，特别是通过增强呼吸道巨噬细胞活性、纠正T抑制/辅助细胞的失衡、提高T细胞因子干扰素的生成释放、上调IgA、IgG、IgM水平，增强了呼吸道局部对抗病毒等病原微生物感染的能力。已经发表的研究表明了发表研究证实了免疫调节剂对COPD急性加重的临床有效性。因此，GOLD推荐了免疫调节剂可用于COPD患者（B级证据）。尽管如此，我们期待包括更多COPD患者，并按照疾病严重程度选择患者而且设计更加完善的大规模随机双盲多中心的研究，更加令人信服地说明免疫调节剂对COPD的有益作用
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