编者按
北大医学科研工作紧密围绕北大医学发展理念，践行大学临床医学+X战略，布局北大医学科技创新发展平台，探索建设跨学部、跨学科交互融合、创新发展的学术体系，取得了一系列创新性的科学研究成果。
年3月起，北医官微开设了“科研成果扫描”栏目，为读者及时介绍北大医学最新科研成果。时至今日，本栏目将持续为您呈现，共同见证北大医学“双一流”建设成果！
课题内容
所属单位
作者
表观遗传药物通过破坏转移前微环境抑制肿瘤转移
医院
鲁智豪
单细胞多组学测序揭示结直肠癌肿瘤微环境细胞的普遍遗传变异
北医三院
付卫
慢性阻塞性肺气肿合并心血管疾病患者应用β受体阻滞剂对于生存和肺功能的影响：系统综述和Meta分析
基础医学院
向若兰
中国成人衰弱指数与全因死亡和死因别死亡的关联研究：一项大型前瞻性队列研究
公卫学院
吕筠
李立明
类配对分析方法揭示孤独症儿童肠道解毒功能受损
基础医学院
王娟
代谢健康型肥胖及其动态变化与血管疾病的前瞻性队列研究
公卫学院
李立明
黄涛
巨噬细胞中p38α可通过磷酸化MKL1释放IL-6加重血管内皮损伤
基础医学院
郑乐民
EZH2-PHACTR2-AS1-ribosome轴促进乳腺癌的生长和转移
基础医学院
张宏权
于宇
高等植物普遍存在的夏佛塔苷两步碳糖基化生物合成途径
药学院
叶敏
乔雪
KLHL22维持PD-1稳态并防止T细胞过度抑制
基础医学院
医院
王嘉东
王巍
申占龙
Kindlin-2敲除诱发小鼠致命性肠梗阻
基础医学院
张宏权
战军
详细内容即刻呈现
01
表观遗传药物通过破坏转移前微环境抑制肿瘤转移
Epigenetictherapyinhibitsmetastasesbydisruptingpremetastaticniches
成果简介
年3月，医院鲁智豪/沈琳教授团队在《Nature》上发表了有关表观遗传药物通过靶向转移前微环境抑制肿瘤肺转移的研究结果。研究团队首先建立了食管癌、肺癌及乳腺癌3个术后肺转移动物模型，进一步发现即使在原发肿瘤完整切除后，肺脏的转移前微环境也持续存在，并确证了骨髓来源抑制细胞（Myeloidderivedsuppressorcells，MDSCs）是术后转移前微环境的核心组成部分，对肿瘤肺转移的发生起决定作用。小剂量表观遗传药物（5-azacytidine联合Entinostat）可以通过降低肺转移前微环境中MDSCs的比例和数量，破坏转移前微环境，达到抑制肺转移的效果。小剂量表观遗传药物降低肺转移前微环境中MDSCs的具体机制为：（1）抑制非经典NF-kB信号通路降低单核样MDSCs上CCR2的表达，进而减弱MDSCs的趋化能力；（2）即使单核样MDSCs趋化至肺转移前微环境中，小剂量表观遗传药物可以诱导其分化为类肺间质巨噬细胞。最终，研究者发现小剂量表观遗传药物在3种动物模型中均可以明显抑制肺转移的发生，延长小鼠的生存时间，且疗效显著优于标准化疗。该研究首次开发了实体瘤术后辅助治疗的新策略，为小剂量表观遗传药物术后辅助治疗奠定了理论基础，具有重要的临床转化意义。
作者简介
鲁智豪副教授副主任医师硕导
毕业于北京大学医学部，JohnsHopkins医学院博士后。获得年CSCO“35under35”最具潜力青年肿瘤医生荣誉、年北京市医管局青苗计划、中国抗癌协会科技奖一等奖（第5完成人）。现任医院副主任医师；《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任；北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员；北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员；北京抗癌协会食管癌专业委员会常务委员；中国抗癌协会食管癌专委会青年委员和中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员等。主要研究方向：消化系统肿瘤的精准靶向和免疫治疗，肿瘤转移机制研究和肿瘤免疫微环境的精准评估和干预等。主持包括国家自然科学基金委面上项目和北京市科委“首都临床特色应用研究”专项等多项国家及部委级课题。
02
单细胞多组学测序揭示结直肠癌肿瘤微环境细胞的普遍遗传变异
Single-cellMultiomicsSequencingRevealsPrevalentGenomicAlterationsinTumorStromalCellsofHumanColorectalCancer
成果简介
年10月22日，医院普通外科付卫课题组与北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬课题组合作在《CancerCell》上发表题为“Single-cellMultiomicsSequencingRevealsPrevalentGenomicAlterationsinTumorStromalCellsofHumanColorectalCancer”的研究论文。该研究首先建立并优化了一项单细胞基因组和转录组双组学测序技术，通过对单个细胞的细胞核和细胞质进行分离，进而可对同一个单细胞同时进行转录组和基因组测序，并从21例微卫星稳定的结直肠癌患者手术切除标本中获取了癌组织、淋巴结转移组织、癌旁组织以及外周血样品，同时从6例非癌症个体中获取了外周血样品，对多种非上皮细胞进行了高精度的单细胞基因组和转录组双组学测序，系统地研究了肿瘤微环境以及正常组织中免疫细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞中基因组拷贝数变异的发生频率和特征，发现以基因组拷贝数变异为代表的遗传变异在人体正常组织的各种免疫细胞、成纤维细胞以及血管内皮细胞中广泛存在（1%～15%的细胞存在10Mb的基因组拷贝数变异），同时肿瘤组织中发生遗传异常的成纤维细胞的比例远远高于癌旁正常组织，并且遗传异常的成纤维细胞在肿瘤组织中发生了显著的克隆扩张（不同患者正常组织中遗传异常成纤维细胞的比例为1.1%～10.6%，而癌组织中该比例为11.1%～47.7%，相比癌旁组织增加了4倍左右），并通过单细胞转录组数据分析发现了5个肿瘤微环境中成纤维细胞特异性表达的肿瘤标志物BGN、RCN3、TAGLN、MYL9和TPM2，均与结直肠癌预后密切相关。
作者简介
付卫主任医师教授博导
医学博士，现任医院副院长（分管医疗工作），*委副书记兼纪委书记。长期从事胃肠外科的医疗、教学、科研医院医疗管理工作，致力于微创技术以及多学科诊疗模式的推广和应用。以胃肠道疾病的微创治疗为中心，特别针对胃肠道肿瘤，进行了系列临床实践和探索，建立了胃肠道肿瘤腹腔镜微创手术治疗和应用体系；在国内较早开展了腹腔镜胃肠肿瘤根治手术以及胃食管交界良性疾病的微创治疗；系统研究了结直肠癌围手术期的并发症、病死率以及目前世界上常用的病死率的预测评价系统在我国的应用价值，并对预测评价系统提出了修改方案且进行了重新评价。同时进行学科交叉和基础向临床的转化研究，致力于前沿的高通量测序技术在胃肠道肿瘤诊治中的应用，在Science，Gut，JournalofExperimentalMedicine，CancerCell等生物医学及消化领域学术期刊发表系列文章，主持6项国家自然科学基金和4项省部级科学基金。
03
慢性阻塞性肺气肿合并心血管疾病患者应用β受体阻滞剂对于生存和肺功能的影响：系统综述和Meta分析
Associationofβ-blockerusewithsurvivalandpulmonaryfunctioninpatientswithchronicobstructivepulmonaryandcardiovasculardisease:asystematicreviewandmeta-analysis
成果简介
年9月11日，北京大学基础医学院生理与病理生理学系向若兰副教授在《EuropeanHeartJournal》上发表了有关慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病患者应用β受体阻滞剂的系统综述和Meta分析，该研究是国家自然科学基金资助课题。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者罹患心血管疾病（CVD）的几率是普通人群的2～5倍，β2受体激动剂和β受体阻滞剂（BBs）分别是治疗COPD和CVD的基石，其药理机制方面的相反作用，令临床医生面对COPD和CVD的共病患者，给予BBs处方时存在诸多疑惑和争议，导致BBs应用不充分。本文针对这一临床疑难问题，纳入49篇文献（12项随机对照研究，37项观察性研究），共包括例患者，进行了meta分析。研究数据得出结论：BBs可以有效缓解支气管扩张剂导致的心动过速，不仅安全，而且可以降低全因死亡率和住院死亡率，心脏选择性BBs甚至可以降低COPD加重且不影响支气管扩张剂的作用。对于COPD合并CVD的共病患者，有适应证者应充分给予BBs治疗。对于COPD合并CVD患者BBs处方不足，一方面临床医生对BBs的疗效了解不够，另一方面可能对共病的治疗认识不足；因此，他们往往忽略了慢性阻塞性肺疾病中合并心脏病的存在，导致心脏疾病得不到充分治疗。该研究建议临床医生大胆使用BBs，对于那些COPD合并CVD患者的治疗有着重要的临床意义。
作者简介
向若兰副教授硕导
毕业于协和医科大学生化与分子生物学专业。现任北京大学基础医学院生理与病理生理学系副教授。主要研究方向：糖尿病唾液分泌减少的发病机制。目前主持国家自然科学基金项目，北京市自然科学基金项目。
04
中国成人衰弱指数与全因死亡和死因别死亡的关联研究：一项大型前瞻性队列研究
Frailtyindexandall-causeandcause-specificmortalityinChineseadults:aprospectivecohortstudy
成果简介
年12月1日，北京大学公共卫生学院李立明和吕筠教授团队在《lancetpublichealth》发表了关于中国中老年人群衰弱指数与全因死亡和死因别死亡风险的最新研究，研究提示了在中老年人群中利用衰弱指数这种简单的代理指标开展风险评估、指导预防的价值。
本研究利用中国慢性病前瞻性研究（ChinaKadoorieBiobank，CKB）51万余名研究对象的数据，通过构建衰弱指数来评价人群的衰弱状态。研究发现，全人群的衰弱患病率为3.1%，衰弱前期患病率为40.0%。衰弱指数的均值和衰弱患病率随年龄增长而增加，女性的衰弱程度高于男性。经过10余年的随访，名研究对象死亡。随衰弱程度的增加，全因死亡和死因别死亡（缺血性心脏病、脑血管疾病、恶性肿瘤、呼吸系统疾病、感染和其他死因）的风险均增加。衰弱指数每增加0.1个单位，全因死亡的风险增加68%（HR=1.68，95%，CI：1.66-1.71）。此外，不同年龄组间衰弱指数与死亡风险的关联存在差异，低年龄组成年人中的关联强度高于高年龄组。这个结果提示，尽管中年人群的衰弱患病率较低，但衰弱前期患病率相对较高，相比健康人仍然有增加的死亡风险。因此，有效识别出这类加速衰老的中年人，对于预防过早死亡和延长健康期望寿命均具有重要意义。
医院方向华教授和赵国光教授为该研究撰写评论文章。评论指出，该研究成果有助于公共卫生和初级卫生保健实践识别出衰弱的个体，并制定积极的干预措施，这对于人口众多且老龄化日益加重的中国来说至关重要。
作者简介
吕筠教授博导
北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系副主任、分子心血管学教育部重点实验室（北京大学）副主任、北京大学环境医学研究所副所长。主要研究领域为慢性病流行病学，特别是慢性病主要危险因素、行为危险因素相关建成环境、慢性病防治策略措施研究等。目前作为《中国慢性病前瞻性研究项目》（ChinaKadoorieBiobank，CKB）研究管理委员会的中方主席、国家项目办流行病学组负责人。担任中华预防医学会流行病学分会常务委员、青年学组组长，《中华疾病控制杂志》副主编，《中华流行病学杂志》编辑委员。
李立明北京大学博雅特聘教授
博士生导师。北京大学公众健康与重大疫情防控战略研究中心主任。主要研究领域为中国人口素质、慢性病流行病学、疾病预防策略与措施、老年保健流行病学、大型人群队列研究、医疗健康大数据研究、卫生事业管理和现代医学教育与公共卫生教育研究。目前作为两大中国人群队列平台的负责人：《中国慢性病前瞻性研究项目》（ChinaKadoorieBiobank，CKB）和中国双生子人群队列。担任中华预防医学会副会长，流行病学分会名誉主任委员、常务委员，《中华流行病学杂志》《全球健康（英文版）》杂志主编，《ChinaCDCWeekly（英文）》副主编。当选英国皇家医学院公共卫生学院荣誉院士（HonFFPH）、欧亚科学院院士。
05
类配对分析方法揭示孤独症儿童肠道解毒功能受损
Aquasi-pairedcohortstrategyrevealstheimpaireddetoxifyingfunctionofmicrobesinthegutofautisticchildren
成果简介
年9月，北京大学基础医学院医学生物信息学系王娟副教授团队在《ScienceAdvances》上发表了关于揭示微生物参与孤独症谱系障碍儿童致病机制的重要研究成果，该研究获得年北京大学医学青年科技创新平台发展基金的资助。
孤独症谱系障碍（AutismSpectrumDisorder，ASD）是一种复杂的神经发育障碍性疾病，以受损的社交功能，重复刻板行为和狭窄兴趣为主要特征。在世界范围内，孤独症的发病率逐渐攀升，美国疾病预防中心发布的年美国8岁儿童的孤独症患病率为1/59。目前，孤独症的病因未明。近年来，多项研究显示肠道菌群在孤独症致病机制中起到重要作用。由于肠道菌群在个体之间显示出高度的异质性，本研究开发并采用了类配对分析方法，构造了总共65个孤独症—对照对子，配对样本的比较鉴别出了96条孤独症相关的通路，其中39条上调的通路，57条下调的通路。在孤独症组中可以看到显著的解毒通路的下降，共5条毒素降解相关的通路下降，其中两条通路与谷胱甘肽合成有关。另外三条毒素降解通路为膦酸甲酯，3-苯基丙酸酯/3-（3-羟苯基）-丙酸酯和甲基乙二醛降解通路。这些通路上所有的酶都在孤独症组中下降。同时发现受损的微生物解毒功能与线粒体受损有关，并与孤独症临床评估得分存在相关性。尿液有机酸中与线粒体功能相关的标记物与孤独症相关的解毒酶呈显著负相关，显示与孤独症相关的解毒酶与线粒体保护和解毒功能有关，在孤独症中肠道菌群解毒功能的缺失可能影响机体的线粒体功能，而线粒体功能受损被证实是孤独症儿童主要的生理功能障碍。该研究结果揭示了受损的微生物解毒功能导致了孤独症个体中毒素蓄积以及线粒体功能受损，这可能是微生物参与孤独症发病的重要机制，可能为未来的孤独症医疗干预提供新的策略。
作者简介
王娟副教授硕导
现任北京大学医学部基础医学院医学生物信息学系副教授，北京大学医学部孤独症研究中心秘书长。曾多次获得北京大学基础医学院优秀论文奖，曾获得北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖。主要研究方向：整合多组学研究孤独症致病机制和治疗策略。主持多项国家课题研究。
06
代谢健康型肥胖及其动态变化与血管疾病的前瞻性队列研究
Metabolicallyhealthyobesity,transitiontounhealthymetabolicstatus,andvasculardiseaseinChineseadults:Acohortstudy
成果简介
年10月30日，北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系李立明教授团队在《PLoSMedicine》发表了中国慢性病前瞻性队列（CKB）的最新研究成果“Metabolicallyhealthyobesity,transitiontounhealthymetabolicstatus,andvasculardiseaseinChineseadults:Acohortstudy”。
中国人群肥胖率逐年上升，肥胖可导致代谢紊乱和心血管疾病的发生，但肥胖人群的代谢健康状况（如是否存在高血糖、高血压及血脂紊乱等）则存在个体差异。在整个人群当中，体重正常且代谢正常者约占50%，体重正常但代谢不健康者占4.2%，超重或肥胖但代谢健康者则占26%。本研究基于50万人的CKB项目，通过15年的跟踪调查，重点研究了这几类人群未来发生心血管事件的风险，并进一步研究了肥胖和代谢健康状况的动态变化对心血管事件的影响。研究根据BMI指标将参与者分为正常体重、超重和肥胖3类，依据代谢综合征定义其是否为代谢健康。与代谢健康的正常体重人群相比，代谢健康肥胖、代谢不健康正常体重以及代谢不健康肥胖人群的主要心血管事件发生风险分别升高了8%、54%和67%。从基线到第2次重复调查的8年时间中，约40%的代谢健康肥胖人群转变为代谢不健康肥胖人群，与维持健康正常体重人群相比，维持代谢健康超重和肥胖人群主要心血管事件发生风险未发现明显升高，由代谢健康转变为代谢不健康的超重肥胖人群的风险升高53%，而维持代谢不健康的超重肥胖人群的风险升高%。本研究提示，中老年人群，不论是否肥胖，都应长期