本文原载于《国际呼吸杂志》年第23期
本文作者：谷安娜赵志易赵建军
肺的主要生理功能之一是为血液提供氧气，人体20%的氧气被大脑利用。肺功能受损必然会影响大脑，特别是老年人更易发生大脑缺氧从而损伤脑的结构和功能。目前越来越多的研究表明肺功能受损与脑血管疾病、大脑病理改变、认知能力下降是相关的，甚至在临床上可能会导致脑卒中和认知障碍等严重后果。然而，慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)在脑血管病中的具体作用及两者的相关程度尚不确定，相关研究仍不全面，文献描述较少。大部分神经系统疾病仍然是亚临床阶段，可能仅产生了轻微病变，只能通过认知功能测验与磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)来诊断，所以并未受到重视，这也导致在临床研究方面，研究人员低估了由呼吸系统疾病所致脑血管疾病的发病率。
COPD是全世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一，且是唯一一个近年显著升高的主要死亡原因，并且预计至年COPD将成为第三大死亡原因(约万人死亡)，仅次于缺血性心脏病和脑血管病。COPD患者的预后和严重程度受多方面影响，其中包括并发症的有无，这些并发症包括脑卒中和认知障碍[1]。在COPD患者中，神经系统疾病如脑卒中、脑血管疾病和认知障碍的发病更加普遍[2]。近年来越来越多的研究使人们意识到COPD不仅影响肺功能，发病部位不局限于肺部，并且很多人开始研究呼吸系统与神经系统疾病相互作用的机制。
在此篇综述中我们将大致论述COPD与脑血管疾病之间的关系，并阐述两者之间相互作用可能存在的机制。另外我们总结了人口老龄化及吸烟等危险因素对COPD和脑血管疾病之间关系的影响，从而阐明COPD与脑血管病之间关系的本质。现对COPD与脑血管病相关性研究展开综述。
1 脑血管疾病1.1 脑卒中
脑卒中又称中风或脑血管意外，是一组突然起病，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病，具有发病率高、死亡率高、复发率高及致残率高等特点。根据WHO的报告，脑卒中是全世界的第二大死因，是大多数发展中国家的第三大死因。COPD患者并发脑卒中原因可能是：(1)近年来研究发现，COPD患者由于缺氧引起继发性红细胞增多，血黏度增高，血液凝固性增高，抗凝功能减弱，血小板聚集，使血管内皮损伤，从而促发脑血栓形成。(2)COPD患者由于缺氧引起肺动脉高压致不同程度的右心室肥大、心力衰竭及心律失常，而心力衰竭和心律失常是肯定的脑卒中危险因素。(3)COPD患者由于缺氧使醛固酮分泌增加，使水钠潴留；肾小动脉收缩，肾血流减少，加重水、钠潴留，血容量增多，导致血压增高，而高血压是脑卒中最重要的独立的危险因素。(4)近年来研究发现，长期反复呼吸道病毒和肺炎衣原体等感染是COPD发生发展的重要因素之一，且人巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染是动脉粥样硬化性脑梗死的致病因子，肺炎衣原体感染可通过直接损伤血管壁和改变血脂浓度诱发脑梗死[3]。(5)COPD患者血中细胞因子、胶原均升高，并有免疫功能改变、网络应答紊乱及高碳酸血症，H离子产生过多，均可使血管对缺氧敏感性增强，均易致脑血管痉挛，从而引起脑卒中[4]。
1.2 脑小血管疾病
脑小血管病是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。其诊断主要依靠MRI，脑小血管病影像学特点包括：腔隙性梗死；脑白质病变；微出血；血管周围间隙异常扩张；脑萎缩。在老年人中，脑小血管疾病非常常见。脑小血管病在脑血管疾病及与年龄相关的认知功能下降和认知功能障碍中起重要作用[5,6]。有研究表明，COPD与脑微血管病变相关[7]。但目前几乎没有已完成的临床试验专门针对脑小血管病，现有的诊疗指南也没有对其进行特别说明，仍遵循脑卒中的基本治疗原则进行干预；且目前世界各国缺乏统一标准、严格质量控制的大样本、多中心脑小血管病流行病学调查及相关临床病例登记随访资料。我们需要更多的研究来评估脑血管疾病对COPD患者脑卒中和认知功能的影响。
1.3 认知障碍(痴呆)
认知障碍是一个广泛的术语，认知是指人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知障碍是指上述几项认知功能中的一项或几项受损。轻度认知障碍是指介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，但日常能力没有收到明显影响。根据损害的认知域可分为遗忘型轻度认知障碍和非遗忘型轻度认知障碍两大类。认知功能障碍在COPD中非常普遍，范围在10%～49%[8]。且查阅文献，认知障碍的患病率与COPD的严重程度相关，从轻度低氧血症COPD患者的27%到严重低氧血症患者的62%[9]。但认知功能障碍与COPD严重程度的相关性可能仅限于重症COPD患者。COPD患者的认知功能在信息处理和速度、记忆和学习能力以及协调和运动功能等方面很明显受到了损害。COPD患者主要为非遗忘型MCI，主要表现为注意力缺陷和执行功能障碍[10]。目前关于COPD患者认知障碍的资料较缺乏，需要进一步的研究来确定存在轻度认知障碍的COPD患者的认知功能可维持一定水平或继续进展为痴呆。研究COPD与认知障碍之间关系的另一个缺陷可能是认知障碍患者的COPD诊断不足。认知功能障碍不利于COPD患者配合肺功能检查。
2 危险因素一些因素(如遗传易感性，吸烟和衰老)可能与COPD存在因果关系，且这些因素可导致肺和脑的多发病状态。其他因素(如缺乏运动，炎症，动脉粥样硬化，心血管疾病等)可能会加重COPD。
2.1 共同的风险因素：衰老，吸烟和遗传易感性
衰老和吸烟是脑血管疾病和肺部疾病的共同风险因素。尽管COPD患者在控制年龄和吸烟后，脑血管疾病和认知功能障碍的患病率仍然较高[11]。但COPD是否能够独立促进脑功能障碍发展还有待进一步研究。衰老和吸烟对肺、脑疾病及两者之间相互作用均有影响。并且衰老过程中积累的细胞缺陷可引起炎症反应的恶性循环，进一步加重损伤。此外，局部和全身炎症激活脑的小胶质细胞，使其随衰老变得高反应性[12]。另外，人体处理像吸烟这样的环境因素的能力随着年龄增长而下降。有研究显示吸烟是各类脑卒中的独立危险因素，尤其是缺血性脑卒中，吸烟量越大，吸烟时间越长，脑卒中的发病率和病死率越高。对国内16篇吸烟与脑卒中关系的流行病学研究文献进行综合定量分析发现，吸烟与脑卒中有关，合并OR为1.54，说明吸烟是脑卒中的危险因素[13]。由于吸烟者一氧化碳浓度长期升高，加剧脑缺氧，导致氧合血红蛋白解离曲线左移。COPD吸烟患者与非吸烟患者相比，脑血管疾病患病率显著增高，提示COPD对吸烟的有害影响具有额外的致病作用。一些遗传因素也可使受试者易患COPD和脑血管疾病[14]。老年人大多数呼吸系统和神经系统疾病是复杂的，涉及遗传易感性，虽然我们对共同的遗传机制的研究仍处于初级阶段，还需要更加深入的研究。脑卒中属于多基因遗传，受环境等各种因素的影响较大。近年来的研究表明与脑卒中有关的候选基因主要有载脂蛋白基因、凝血/纤溶系统相关基因、肾素一血管紧张素系统(RAs基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因、心钠素(ANP)基因、内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)基因和编码磷酸二酯酶(PDE)的基因PDE4D等[15]。
2.2 可加重全身炎症反应、缺氧、氧化应激和血管病变
除了COPD与脑血管病共同的危险因素外，其他潜在的危险因素，如全身炎症反应、血管病变、氧合紊乱和缺乏运动也可能加重COPD。我们认为炎症增加是COPD患者组中风险增加的合理解释。大多数COPD患者最初是由呼吸道感染引起，随后是全身感染[1]，在COPD患者中，由于进行性气流受限和肺气肿导致的缺氧及慢性全身炎症可导致血管壁改变，导致内皮功能障碍，动脉及小动脉硬化，血管反应性受损[16]。此外，IL-6可刺激肝细胞释放急性期蛋白，包括C反应性蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原和促凝因子，进一步促进和扩大炎症反应过程。CRP促进巨噬细胞对低密度脂蛋白的摄取，这可能导致COPD患者中含有脂质核心的动脉斑块的患病率增加[11]。并且，血清IL-6水平升高也与衰老、吸烟、肥胖和代谢综合征有关[17]。另外有假说表明可能存在一种炎症倾向性(COPD)表型，这种表型同时对肺部、心血管和脑部更敏感。有国外研究推测动脉粥样硬化的形成和血管内皮功能受损的血管炎症状态导致微血管功能障碍或脑血管疾病，导致脑微出血[5,18]。动脉硬化性微血管病或脑小血管病与认知功能障碍有关[2,5]。此外，越来越多的学者认为包括动脉粥样硬化在内的血管病理学的作用是痴呆和阿尔茨海默病的病因[19]。已知脑小血管疾病可导致老年人认知能力下降和功能丧失[5]。血管危险因素和慢性缺血性脑病变与血管性痴呆和血管性抑制有关[20]。患有认知功能障碍的COPD患者有脑灌注改变[21]。此外，有研究认为缺氧会导致脑生物能量代谢改变，脑功能障碍和海马萎缩以及广泛性脑萎缩[17]。然而，还需要进一步的研究COPD和痴呆(亚型)之间的关系。另一个可能的解释是COPD患者在日常生活中显着不活跃。体力活动降低血压，改善血脂状况。另外还有体力活动也可以通过降低血液黏度、纤维蛋白原水平和血小板聚集性发挥抗血栓作用，上述所有可能降低中风风险。在COPD患者中常见的骨骼肌功能障碍和消瘦可能在减少体力活动中起作用，从而增加脑卒中风险[22]。
3 COPD和脑血管疾病的相互作用COPD认知功能障碍与健康结局之间的几种关联在研究之间并不一致[2,14]。所进行研究的方法学局限性包括COPD和/或认知功能障碍的自我评估，这方面差异较大[23]。认知功能障碍和抑郁症可使COPD患者处于恶性循环，因为它可能会影响他们停止吸烟的企图，使他们对维持性药物的依从性降低，并增加恶化和死亡风险[24]。关于脑-肺相互作用，需要注意一些影响中枢神经系统的药物(如阿片类药物，麻醉药和安定药)可能反过来导致肺损伤或呼吸抑制，尤其是老年人由于复方用药及超过肾清除率的药物剂量，药物不良反应发生的风险增高。此外，用于痴呆的胆碱酯酶抑制剂对COPD的影响需要进一步研究。
4 未来研究方向在老年患者中合并症对残疾和死亡率的影响特别重要，因此应更精确地估计患病率，并进行大型前瞻性研究以评估肺功能损害造成老年人脑功能障碍的发生率。除了COPD之外，还应该调查OSAHS、间质性肺病和哮喘(老年人中常未被诊断)中的脑部疾病。对脑部疾病和呼吸系统疾病的统一定义至关重要，这使我们在研究中方便确定认知功能障碍对COPD患者日常生活的影响。另外，我们需要更多的研究来调查COPD和认知障碍之间的关系，不同的亚型与COPD之间可能存在不同的发病机制。并且除了识别早期脑损伤的标记物之外，还需要准确的生物标志物来鉴定处于高风险的易发展成脑疾病的COPD患者(例如脑血管疾病)[18]。由于COPD是一种非常异质的疾病，因此在确定易发生脑血管疾病和认知功能下降的特异性表型时，还需要更多的研究。此外，还需要进一步研究促进或影响上述脑血管病发病过程的机制，包括种族或性别差异，表观遗传机制和遗传倾向。需要更多研究来阐明老年人肺-脑疾病的病理生理机制，并且需要大量的临床试验来评估由肺-脑相互作用导致的脑血管病的潜在预防或治疗策略。除了药物治疗之外，还需要更多的研究来探索认知行为疗法或肺康复在这一人群中的潜在益处。
5 结语总之，越来越多的研究表明COPD与老年人的脑血管病相关，所以增加我们对肺和脑相互作用的理解是非常重要的。COPD患者并发脑血管病有其自身临床特点，深入探索其发病机制势在必行。治疗该类疾病应标本兼治，以上众多研究为国外临床研究，我国学者对于该领域的报道相对较少。研究这类人群在我国的流行病学特点、病因、发病机制、诊疗方法及并发症的特点及诊治，有助于针对性地预防和治疗COPD并发脑血管病，降低该类疾病的发病率，提高诊断及治疗的准确性，以国际及国内指南为指导，改善患者的日常生活，减少经济负担，达到最佳疗效是今后的努力方向。
（参考文献）
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