摘要
背景：ODYSSEYOUTCOMES(阿利西尤单抗治疗急性冠状动脉综合征的心血管预后评估）试验对例急性冠脉综合征（ACS）患者使用阿利西尤单抗或安慰剂，并联合高强度或最大耐受剂量的他汀类药物治疗进行了比较。阿利西尤单抗减少了首发主要复合终点的发生率，并与较低的全因死亡率相关。
目的：该预先指定的分析旨在确定在ODYSSEYOUTCOMES研究中，阿利西尤单抗减少总的（首发和后续）非致命性心血管事件和全因死亡的程度。
方法：对所有非致命性心血管事件（心肌梗死、中风、缺血引起的冠状动脉血运重建术，以及不稳定型心绞痛或心力衰竭住院）和死亡的危险函数进行联合估计，并通过合作风险异质性和患者非致命性事件相关的共同脆弱性与该危险函数进行关联。关联参数还对非致命性事件与死亡风险之间的相关性的强度进行了量化。如果非致命性事件与死亡风险的增加相关，则该模型可为非致命性事件风险提供准确的相对估计。
结果：与安慰剂组相比，阿利西尤单抗的首发事件和总事件发生数分别为和例，首发事件减少例，总的非致命性心血管事件或死亡数减少例。阿利西尤单抗减少总的非致命性心血管事件（危险比：0.87；95%CI：0.82-0.93）和死亡的发生率（危险比：0.83；95%CI：0.71-0.97），并且非致命性事件的风险与致命事件的风险之间存在强烈的相关性。
结论：在ACS患者中，使用阿利西尤单抗可预防的非致命性心血管事件和死亡的总数是可预防的首发事件数的两倍。总之，总事件减少是衡量ACS后阿利西尤单抗总体临床疗效的一个更全面的指标。
ACS：急性冠脉综合征
LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇
LDL-R：低密度脂蛋白受体，参与胆固醇的降解和转化。
PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型。
Alirocumab：阿利西尤单抗，是PCSK9抑制剂类降胆固醇治疗药物。
Statins：他汀类药物
阿利西尤单抗用药方案
主要疗效终点：首次发生冠心病死亡、非致命型心肌梗死、致命性和非致命性缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定性心绞痛。非致命性心血管事件包括非致命性主要终点、出血性卒中、需要住院治疗的心力衰竭和缺血引起的行冠状动脉血运重建术。
前言
在心血管预后试验中，研究人员常运用一种干预措施评估主要疗效，该干预措施通常会延迟相关非致命和致命（即死亡）性事件的首发时间。在这种情况下，研究人员通常会鼓励患者在首次报告非致命性事件后继续接受随机治疗，以便可以继续观察治疗对后续非致命性和致命性事件风险的影响。因此，仅涉及首发事件的分析可能并不能获得临床干预的全部信息。此外，最好能通过患者经历的所有事件来评估疾病过程中的负担，因为首发事件后发生的事件增加了发病率、死亡率和医疗费用。
一些报告显示，在稳定型冠心病或急性冠脉综合征（ACS)患者中，使用强化他汀类药物治疗可减少非致命性心血管事件和全因或特殊原因死亡的复合事件的首发和后续事件；其他类型的药物研究也有类似的发现。
在评估干预对非致命性事件的影响时，可能无法充分认识到的一个重要的附加因素就来源于死亡，与其他类型的因素不同，死亡既造成研究人员无法进行进行观察，也造成后续的非致命性事件无法发生。
正如先前的报道，ODYSSEYOUTCOMES（阿利西尤单抗治疗急性冠状动脉综合征后的心血管预后评估）试验显示，与安慰剂相比，当ACS患者联合高强度或最大耐受剂量的他汀类药物治疗后，阿利西尤单抗减少了主要复合终点的首次发生率，并且与死亡率的减少相关。
为了解决之前在总事件分析中提到的问题，我们在预先指定的分析中使用了一种新的方法对总的非致命性心血管事件和死亡进行联合建模，并允许患者发生多个相关的非致命性事件。该方法正式量化了非致命性事件后续无法发生的竞争性死亡，从而得出更准确的相对估计值（即非致命性事件风险的危险比
方法
符合条件的患者需年龄≥40岁，提供书面知情同意书，在随机化前1-12个月因ACS（心肌梗死或不稳定心绞痛）住院，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥70mg/dl（1.81mmol/l），非高密度脂蛋白胆固醇≥mg/dl（2.59mmol/l）或栽脂蛋白B≥80mg/dl，使用阿托伐他汀40-80mg/d或瑞舒伐他汀20-40mg/d或其中一种他汀的最大耐受剂量治疗≥2周（在药物不耐受的情况下可不使用他汀类药物）。
按1:1的比例随机分组，并按国家进行分层，使用75mg的阿利西尤单抗或对应的安慰剂对符合一级纳入标准的例患者进行治疗。多有的研究用药量均为皮下注射，每2周使用一次。
研究的主要疗效终点包括首发冠心病死亡、非致命性心肌梗死、致命性和非致命性缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定心绞痛。非致命性心血管事件包括非致命性主要终点、出血性卒中、需要住院治疗的心力衰竭和缺血引起的行冠状动脉血运重建术。本报告主要分析的事件包括前文定义的全因死亡和总的非致命性心血管事件。
研究人员对非致命性心血管事件（限制为心肌梗死、中风[包括出血性]或需要住院治疗的不稳定心绞痛）进行了敏感性分析。
本分析应用了联合半参数模型（优势称为脆弱模型），在该模型中，允许特定的患者发生多个非致命性心血管事件，同时该模型还可以评估、调整和判断死亡对非致命性事件产生的可能的影响。该模型为非致命性事件和死亡事件提供了单独的危险函数，并通过共享脆弱性进行关联。
在目前的应用中，研究人员使用联合半参数模型评估阿利西尤单抗对比安慰剂对已确定的总的非致命性心血管事件和全因死亡的单独影响，并评估非致命性心血管事件与死亡之间的关联。采用半参数惩罚似然法进行参数估计，使用10差值样条函数估计基线危险度，并假设共享脆弱度具有gamma分布。
使用HR和相应的95%CI对非致命事件和死亡的治疗效果进行总结，使用Hessian矩阵计算标准误差，模型中每个进行效果估计的p值均来自z分布。并计算挂链参数的点估计值和相应的95%CI和p值。值得注意的是，联合分析得出的全因死亡的HR和95%CI的估计值在数值上可能与其他建模方式（例如，Cox回归）得出的HR和95%CI值值不同。
研究人员使用非参数平均累积功能曲线表示非致命性心血管事件。该函数可以显示患者在随机化后再指定时间点的预期（平均）事件累积数。为了进行比较，还使用Kaplan-Meier曲线表示首发非致命性事件，并使用平均累积函数曲线进行绘制。使用中位数（四分位数1，四分位数3）表示连续变量，使用计数和百分比表示分类变量。
使用Wilcoxon秩和检验对发生非致命性事件和死亡的患者的基线人口统计学和临床特征的连续变量进行比较，使用卡方检验和Fisher精确检验（如可能）对分类变量进行比较。所有分析均认为双侧P值＜0.05为差异有统计学意义，未对多次测试进行任何调整。
从随机化到研究结束期间（截止年11月11日）对所有患者和事件的分析均按照意向性分析原则进行。
结果
患者随访的中位生存期为2.8年（四分位数1，四分位数3:2.3，3.4年），其中阿利西尤单抗组为患者年，安慰剂组为患者年。非致命性心血管事件和生存事件的患者年的随访完成率分别为99.1%和99.8%。
阿利西尤单抗组和安慰剂组接受随机治疗后的生存率分别为85.2%和89.8%；但这并不包括阿利西尤单抗组在连续两次LDL-C测量低于15mg/dl时按协议盲法转入安慰剂组的情况。
在阿利西尤单抗组的例和安慰剂组例首发非致命性心血管事件的患者中，分别有81.9%（不包括盲法转入安慰剂组）和84.6%的患者在事件发生时进行随机治疗；非致命性事件发生后，除阿利西尤单抗组的4例和安慰剂组的3例患者外，其余患者均继续进行随机治疗。因此，患者在首发非致命性心血管事件之后仍可继续进行随机治疗，从而可以使治疗对后续事件的发生产生影响，而这与本研究的目的一致。
表1总结了随机化后发生的非致命性心血管事件的类型和数量。心肌梗死和由缺血引起的行冠状动脉血运重建术是最常见的事件类型，而在两个治疗组中，非致命性心血管事件的类型的所占的比例相似。阿利西尤单抗组的患者中，除需要住院治疗的心力衰竭外，其他每种类型的非致命性心血管事件在数量上都少于安慰剂组。
表1为随机化后非致命性心血管事件的类型和数量。
由该表可见，心肌梗死和由缺血一起的冠状动脉血运重建术是最常见的事件类型，所占患者比例分别为39.6%和39.7%。而在两个治疗组中，每种非致命性心血管事件的比例相似，无明显组间差异。阿利西尤单抗组的患者中，除需要住院治疗的心力衰竭外，其他每种类型的非致命性心血管事件在数量上都少于安慰剂组。
表2按事件频率和事件类型对患者的基线特征进行了总结。与未发生事件的患者（包括糖尿病，高血压和ACS之前的心肌梗死）相比，至少发生1次事件的患者的年龄更大，基线LDL-C更高，并发合并症的风险更高。
对仅发生1次事件的组间比较发现，发生多次事件或仅有1次死亡事件的患者的基线LDL-C比只发生1次非致命性事件的患者的基线LDL-C高，而在合并症（包括慢性阻塞性肺疾病、行冠状动脉旁路移植术或外周动脉疾病的病史）方面，两组存在组间差异。
表2.为按非致命性心血管事件和致命性事件类别划分的患者基线特征。
由该表可见，与未发生事件的患者（包括糖尿病，高血压和ACS之前的心肌梗死）相比，至少发生1次事件的患者的年龄更大，基线LDL-C更高，并发合并症的风险更高。同时，发生多次事件或仅有1次死亡事件的患者的基线LDL-C比只发生1次非致命性事件的患者的基线LDL-C高，而在合并症（包括慢性阻塞性肺疾病病史、行冠状动脉旁路移植术或外周动脉疾病的病史）方面，存在组间差异，主要表现为与未发生事件的患者相比，其余各组并发合并症的风险更高。
中央图分别显示了两个治疗组首发和总的非致命性心血管事件的Kaplan-Meier曲线和平均累积功能图。根据随机分配4年后的比例估计，对总事件数与首次事件数已经发现，与首发事件相比，阿利西尤单抗两类事件的总事件绝对风险约降低两倍。因此，非致命性心血管事件的高发生率说明研究人群的疾病负担很高，而使用阿利西尤单抗可减轻这种负担。
中央图为非致命性心血管事件的平均累积函数和Kaplan-Meier曲线。
由该图可见，根据随机分配4年后的比例估计，安慰剂组和阿利西尤单抗组的总的非致命性CV事件率估计值分别为0.和0.，首次发生非致命性CV事件的总事件绝对风险约降低两倍。同时，非致命性心血管事件的高发生率说明研究人群的疾病负担很高，而使用阿利西尤单抗可减轻这种负担。
表3按事件发生顺序对死亡和非致死性心血管事件的分布进行了汇总。两治疗组共发生了例死亡或非致命性心血管事件，比首发事件（n=）高77%。首发事件的患者包括例发生研究主要疗效终点的患者和例发生非致命性心血管或死亡的患者，但这些事件并不是主要疗效复合终点的组成部分。此外，虽然大多数患者在研究期间没有发生任何事件，但仍有相当一部分患者至少发生了1个事件（n=）。
阿利西尤单抗组和安慰剂组有首发事件风险的患者中，死亡作为首发事件的发生率分别为2.2%和2.5%。值得注意的是，首发非致命性心血管事件发生后，随后的死亡风险更大。随机化后，阿利西尤单抗组发生首发非致死性心血管事件的总中位数为1.0年（四分位数1，四分位数3：0.4，1.7年），阿利西尤单抗组和安慰剂组中分别有5.7%和5.0%的患者发生第二次死亡事件。
同样，随机化后，阿利西尤单抗组发生第二次非致命性心血管事件的总中位数为1.2年（四分位数1，四分位数3：0.6，2.0年），阿利西尤单抗组和安慰剂组中分别有6.2%和6.6%的患者发生第三次死亡事件，这些数据可以定性地表明，每一个既往连续的非致命性心血管事件都与随后死亡风险的增加有关。
联合模型（表4）显示，非致命性心血管事件风险和死亡风险的关联参数为2.04（95%CI：1.78-2.29），这证明死亡和非致命性心血管事件存在很强的相关性。而死亡和心肌梗死、中风或需要住院的不稳定心绞痛之间的相关性更强（参数估计值3.29；95%CI：2.86-3.72）。
表3.为按事件发生顺序汇总的死亡的非致命性心血管事件的分布。
由该图可见，两治疗组共发生了例死亡或非致命性心血管事件，比首发事件（n=）高77%。阿利西尤单抗组和安慰剂组首发死亡事件的发生率分别为2.2%和2.5%，此外，首发非致命性心血管事件发生后，随后的死亡风险更大。随机化后，阿利西尤单抗组首发非致命性心血管事件的总中位数为1.0年（四分位数1，四分位数3：0.4，1.7年），阿利西尤单抗组和安慰剂组中分别有5.7%和5.0%的患者发生第二次死亡事件。随机化后，阿利西尤单抗组发生第二次非致命性心血管事件的总体中位数为1.2年（四分位数1，四分位数3：0.6，2.0年），阿利西尤单抗组和安慰剂组中分别有6.2%和6.6%的患者发生第三次死亡事件。从这些数据可以看出，每一个既往连续的非致命性心血管事件都与随后死亡风险的增加相关。
如图1所示，与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的非致命性心血管或死亡事件总数减少了例（安慰剂组为例，阿利西尤单抗组为例），其中首发非致命性心血管或死亡事件减少了例（安慰剂组为例，阿利西尤单抗组为例），并且在首发非致命性心血管事件的例患者中减少了例。
正常进行随访，每0患者分配的阿利西尤单抗避免了7.2例首发事件和14.6例总事件。因此，对阿利西尤单抗的首发事件的分析反应了总事件减少量的一半（中位数为2.8年）。
图1.为两个治疗组首发、后续和总的非致命性CV事件和死亡的统计图。
图中深蓝色显示首发事件为死亡，淡蓝色显示后续事件为死亡；深红色显示首发事件为非致命性心血管事件，淡红色显示后续事件为非致命性心血管事件。由此图可见，与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的非致命性心血管或死亡事件总数减少了例（安慰剂组为例，阿利西尤单抗组为例）其中首次非致命性心血管或死亡事件减少了例（安慰剂组为例，阿利西尤单抗组为例）。
表4显示，当使用总的非致命性心血管事件建模时，使用阿利西尤单抗治疗可以降低总的非致命性事件（HR：0.87；95%CI：0.82-0.93）以及食物的发生率（HR：0.83；95%CI：0.71-0.97）。同样，当使用总的非致命性心肌梗死、中风和不稳定心绞痛进行建模时，阿利西尤单抗可以降低这些事件（HR：0.84；95%CI：0.77-0.91）和死亡的发生率（HR：0.82；95%CI：0.86-0.99）。因此，纳入或排除由缺血引起的行冠状动脉血运重建术和需要住院治疗的充血性心力衰竭对阿利西尤单抗的相对估计影响最小。
表4.为联合半参数模型（脆弱模型）的相关计算结果，由该表可见，研究人员分别使用死亡和总的非致命性心血管事件及死亡和总的非致命性心肌梗死、中风和不稳定心绞痛进行建模。结果显示当使用死亡和总的非致命性心血管事件进行建模时，阿利西尤单抗治疗可以降低总的非致命性事件（HR：0,。87；95%CI：0.82-0.93）以及死亡的发生率（HR：0.83；95%CI：0.71-0.97），同时关联参数为2.04（95%CI：1.78-2.29）；当使用死亡和总的非致命性心肌梗死、中风和不稳定心绞痛进行建模时，阿利西尤单抗可以降低这些事件（HR：0.84；95%CI：0.77-0.91）和死亡的发生率（HR：0.82；95%CI：0.68-0.99），同时关联参数为3.29（95%CI：2.86-3.72）。由此可见，估计的关联参数显著大于1，死亡和非致命性心血管事件存在很强的相关性，且在死亡和心肌梗死、中风或需要住院的不稳定心绞痛之间的相关性更强，同时说明阿利西尤单抗具有明显的疗效优势。
如果估计的关联参数显著大于1，则表明死亡对非致命性心血管事件发生率的影响具有参考意义。具体来说，根据治疗分配原则，死亡风险最高的患者的非致命性事件风险也较高，因此可将非致命性事件风险最高的患者从死亡风险集中移除。
为了确定是否可以通过调整预期生存的患者的其他基线特征来改变这种相关性，研究人员采用事后联合模型对总的非致命性心血管事件和死亡进行拟合，包括年龄（＜65岁，65岁至75岁，≥75岁），糖尿病状况（糖尿病，糖尿病前期或血糖正常），ACS事件之前的心肌梗死史，慢性阻塞性肺疾病史，恶性疾病史，冠状动脉搭桥术史，外周动脉疾病病史，肾小球滤过率＜60ml/min/1.73m2和双危函数的基线LDL-C组（＜或≥mg/dl）。
每个附加因素均与非致命性事件和/或死亡的风险显著相关（p＜0.05）。由此得到的关联参数估计值为1.70（95%CI：1.44-1.96），这表明即使考虑这些附加因素，非致命性事件的风险和死亡风险之间仍然存在相关性。
值得注意的是，由于收敛问题，无法将地理区域，吸烟状况和高血压病史纳入调整后的事后模型中。但是，在满足治疗分配原则的单独事后模型中，具有这些附加因素的模型关联估计值分别为2.35（95%CI：2.03-2.66），2.03（95%CI：1.78-2.29）和1.97（95%CI：1.72-2.22）。
在线图3显示了整个研究人群的LDL-C亚组分析结果，该亚组分析在LDL-C为mg/dl的基线水平对研究人群进行分层，并使用联合模型对总的非致命性心血管事件和死亡进行分析。在基线LDL-C≥mg/dl的例患者中，与安慰剂组相比，阿利西尤单抗总的非致命性心血管事件和死亡事件减少了例。在基线LDL-C＜mg/dl的例患者中，阿利西尤单抗的此类事件比使用安慰剂组少例。换句话说，在基线LDL-C≥mg/dl的研究人群中，阿利西尤单抗组的绝对事件发生率降低了66%。
讨论
ODYSSEYOUTCOMES试验表明，与安慰剂相比，在强化他汀类药物治疗时联合PCSK9单克隆抗体阿利西尤单抗可减少首发主要不良心血管事件的发生。目前的分析表明，当研究总的非致命性心血管事件和死亡时，这种治疗效果被放大，预防总数约为首发事件的两倍。
因此，虽然通过分析急性冠脉综合征（ACS）后首发主要终点的发生时间，确定了阿利西尤单抗治疗的有效性，但对总事件的分析能最好地反映阿利西尤单抗在ACS后降低发病率和死亡率的效果及对降低疾病总负担和医疗成本的益处。这些发现与先前在他汀类药物或依折麦布治疗冠心病或ACS患者的研究中观察到的结果相似。
安慰剂组的死亡人数比阿利西尤单抗组多。根据死亡和非致命性心血管事件的分布，按事件的发生顺序可以推断，非致命性心血管事件的发生与死亡风险的增加相关，因为第二次之后的死亡事件的发生率大于首次死亡事件的发生率。此外，联合模型显示非致命性心血管事件和死亡之间有很强的统计相关性，在考虑了多种影响非致命性事件和死亡因素，这种相关性并没有显著减弱。
因此，随着时间的推移，相比于阿利西尤单抗组，安慰剂组有更多“虚弱”的患者因死亡而无法对非致死性事件的风险产生影响。
因此，在对排除了某些死亡复合终点的首发事件的绝对治疗效果以及总事件的绝对治疗效果进行解释时，非致命性事件和死亡之间的关系是一个重要的考虑因素。
在先前报道的对研究数据的初步分析中，研究人员通过分层log-rank检验发现，使用阿利西尤单抗可减少15%的全因死亡风险，p=0.，并认为具有名义上的显著性。而联合模型显示，使用阿利西尤单抗可以使总的非致命性心血管事件和死亡的发生均相对显著减少。因此，这种互补的建模策略支持了观察到的结果，即在试验中阿利西尤单抗可减少全因死亡的发生。
研究局限性
本分析的局限性在于，非致命性心血管事件和死亡之间存在明显相关性，这种相关性可能是由其他的患者基线特征造成的，然而这些特征没有纳入预先指定或事后模型中。此外，研究人员可能更希望非致命性心血管事件和致命性事件之间的关联仅限于特定原因的死亡（即心血管原因死亡，而不是非心血管原因的死亡）。
此外，基线LDL-C亚组分析未调整其他因素，这些因素可能是非致命性心血管事件或死亡的预测因素。
结论
在对ACS患者进行的中位随访数为2.8年的随访中，使用阿利西尤单抗所预防的总的非致命性心血管事件和死亡的事件数是预防首发事件数的两倍。本分析证明了在研究过程中非致命性事件风险和死亡风险之间存在很强的联系。将这一发现与总的非致命性事件和致命性事件的相对较少相结合，发现研究结果支持了先前报道的观察结果，即阿利西尤单抗较少了主要复合终点的首次出现，并降低了全因死亡风险。
考虑到这些观察结果，我们认为非致命性事件和死亡总数的减少可作为总结阿利西尤单抗治疗的临床效益和效果的首选指标。
1.TikkanenMJ,SzarekM,FayyadR,etal.Totalcardiovasculardiseaseburden: